Tankewol foar jo besite oan Nature.com. De ferzje fan 'e browser dy't jo brûke hat beheinde CSS-stipe. Foar de bêste resultaten advisearje wy in nijere ferzje fan jo browser te brûken (of de kompatibiliteitsmodus yn Internet Explorer út te skeakeljen). Yn 'e tuskentiid, om trochgeande stipe te garandearjen, werjaan wy de side sûnder styling of JavaScript.
Iere diagnoaze fan essensjele tremor (ET) kin in útdaging wêze, foaral as it ûnderskieden wurdt fan sûne kontrôles (HC) en de sykte fan Parkinson (PD). Koartlyn hat de analyze fan krukmonsters foar darmflora en syn metabolisten nije metoaden levere foar de ûntdekking fan nije biomarkers fan neurodegenerative sykten. Koartekettige fatty soeren (SCFA), as de wichtichste metaboliet fan darmflora, binne fermindere yn 'e feces by PD. Fekale SCFA binne lykwols nea bestudearre yn ET. Wy hiene as doel de fekale nivo's fan SCFA's yn ET te ûndersykjen, har relaasje mei klinyske symptomen en darmflora te beoardieljen, en har potinsjele diagnostyske fermogen te bepalen. Fekale SCFA en darmflora waarden metten yn 37 ET's, 37 nije PD's en 35 HC's. Ferstopping, autonome dysfunksje en de earnst fan tremor waarden beoardiele mei skalen. Fekale nivo's fan propionaat, butyraat en isobutyraat wiene leger yn ET as yn HC. In kombinaasje fan propion-, butyr- en isobutyrsoeren ûnderskiede ET fan HC mei in AUC fan 0.751 (95% CI: 0.634–0.867). Fekale isovalerinezuur- en isobutyrinezuurnivo's wiene leger yn ET as yn PD. Isovalerinezuur en isobutyrinezuur ûnderskiede tusken ET en PD mei in AUC fan 0.743 (95% CI: 0.629–0.857). Fekale propionaat is omgekeerd assosjeare mei constipaasje en autonome dysfunksje. Isobutyrinezuur en isovalerinezuur binne omgekeerd evenredich mei de earnst fan tremor. De ôfname yn fekale SCFA's wie assosjeare mei in ôfname yn 'e oerfloed fan Faecalibacterium en Streptobacterium yn 'e ET. Sa nimt de ynhâld fan SCFA yn feces ôf yn ET en is assosjeare mei de earnst fan it klinyske byld en feroaringen yn 'e intestinale mikrobiota. Fekale propionaat, butyraat, isobutyraat en isovaleraat kinne potinsjele diagnostyske en differinsjaaldiagnostyske biomarkers wêze foar ET.
Essensjele tremor (ET) is in progressive, groanyske neurodegenerative oandwaning dy't primêr karakterisearre wurdt troch tremor fan 'e boppeste úteinen, dy't ek oare dielen fan it lichem beynfloedzje kin, lykas de holle, stimbannen en ûnderste úteinen 1. Klinyske skaaimerken fan ET omfetsje net allinich motoryske symptomen, mar ek guon net-motoryske tekens, ynklusyf gastrointestinale sykte 2. Tal fan stúdzjes binne útfierd om de patologyske en fysiologyske skaaimerken fan essensjele tremor te ûndersiikjen, mar dúdlike patofysiologyske meganismen binne net identifisearre 3,4; Resinte stúdzjes suggerearje dat dysfunksje fan 'e mikrobiota-darm-harsens-as kin bydrage oan neurodegenerative sykten, en d'r is groeiend bewiis foar in potinsjele bidireksjonele ferbining tusken de darmmikrobiota en neurodegenerative sykten 5,6. It is opmerklik dat yn ien gefalrapport fekale mikrobiota-transplantaasje sawol essensjele tremor as it prikkelbere darmsyndroom ferbettere by in pasjint, wat kin wize op in nauwe relaasje tusken darmmikrobiota en essensjele tremor. Derneist fûnen wy ek spesifike feroaringen yn 'e darmmikrobiota by pasjinten mei ET, wat de wichtige rol fan darmdysbiose yn ET 8 sterk stipet.
Oangeande darmdysbiose by neurodegenerative sykten, is PD it meast bestudearre5. In ûnbalansearre mikrobiota kin de intestinale permeabiliteit ferheegje en intestinale glia aktivearje, wat liedt ta alfa-synucleinopathyen9,10,11. PD en ET diele wat mienskiplike skaaimerken, lykas in ferlykbere frekwinsje fan tremor by ET- en PD-pasjinten, oerlappende rêsttremor (typyske tremor by PD), en posturale tremor (meast fûn by ET-pasjinten), wêrtroch it lestich is om ûnderskied te meitsjen tusken har yn 'e iere stadia12. Dêrom moatte wy driuwend in nuttich finster iepenje om ûnderskied te meitsjen tusken ET en PD. Yn dizze kontekst kin it bestudearjen fan 'e spesifike intestinale dysbiose en assosjearre metabolietferoarings yn ET en it identifisearjen fan har ferskillen mei PD potinsjele biomarkers wurde foar de diagnoaze en differinsjaaldiagnoaze fan ET.
Koartekettige fatty soeren (SCFA's) binne de wichtichste metabolisten produsearre troch intestinale baktearjele fermentaasje fan dieetfezels en wurde tocht in krityske rol te spyljen yn darm-harsensynteraksjes13,14. SCFA's wurde opnommen troch kolonsellen en fia it portale veneuze systeem nei de lever ferfierd, en guon SCFA's komme yn 'e systemyske sirkulaasje. SCFA's hawwe lokale effekten op it behâld fan 'e yntegriteit fan' e intestinale barriêre en it befoarderjen fan oanberne immuniteit yn it intestinale mucosa15. Se hawwe ek lange-termyn effekten op 'e bloed-harsensbarriêre (BBB) ​​troch it stimulearjen fan tight junction-proteinen en it aktivearjen fan neuroanen troch it stimulearjen fan G-proteïne-keppele reseptors (GPCR's) om de BBB te passearjen16. Acetaat, propionaat en butyraat binne de meast foarkommende SCFA's yn 'e dikke darm. Eardere stúdzjes hawwe fermindere fekale nivo's fan azijnzuur, propionzuur en botersûr sjen litten by pasjinten mei de sykte fan Parkinson17. Fekale nivo's fan SCFA's binne lykwols nea bestudearre by pasjinten mei ET.
Dêrom wie ús stúdzje rjochte op it identifisearjen fan spesifike feroarings yn fekale SCFA by pasjinten mei ET en har ferskillen mei pasjinten mei PD, it beoardieljen fan 'e relaasje fan fekale SCFA mei klinyske symptomen fan ET en intestinale mikrobiota, en it bepalen fan 'e potinsjele diagnostyske en differinsjaaldiagnostyske mooglikheden fan fekale samples. KZhK. Om betiizjende faktoaren oan te pakken dy't ferbûn binne mei anti-PD-medisinen, hawwe wy pasjinten mei nij ûntstiene sykte fan Parkinson selektearre as syktekontrôles.
De demografyske en klinyske skaaimerken fan 'e 37 ET's, 37 PD's en 35 HC's binne gearfette yn Tabel 1. ET's, PD's en HC's wiene oerienkommen op basis fan leeftyd, geslacht en BMI. De trije groepen hienen ek ferlykbere proporsjes fan smoken, alkohol drinken en kofje en tee drinken. De Wexner-skoare (P = 0.004) en HAMD-17-skoare (P = 0.001) fan 'e PD-groep wiene heger as dy fan 'e HC-groep, en de HAMA-skoare (P = 0.011) en HAMD-17-skoare (P = 0.011) fan 'e ET-groep wiene heger as dy fan 'e HC-groep. It ferrin fan 'e sykte yn 'e ET-groep wie signifikant langer as yn 'e PD-groep (P<0.001).
Der wiene wichtige ferskillen yn fekale nivo's fan fekal propionzuur (P = 0.023), jittiksoer (P = 0.039), boterzuur (P = 0.020), isovalerijnzuur (P = 0.045) en isobutyrzuur (P = 0.015). Yn fierdere post-hoc-analyze wiene de nivo's fan propionzuur (P = 0.023), boterzuur (P = 0.007) en isobutyrzuur (P = 0.040) yn 'e ET-groep signifikant leger as dy yn 'e HC-groep. Pasjinten mei ET hienen legere nivo's fan isovaleraat (P = 0.014) en isobutyraat (P = 0.005) as pasjinten mei PD. Derneist wiene de nivo's fan fekale propionsoer (P = 0.013), jittiksoer (P = 0.016) en botersoer (P = 0.041) leger by pasjinten mei PD as by pasjinten mei CC (Fig. 1 en Oanfoljende Tabel 1).
ag stiet foar in groepsferliking fan respektivelik propionzuur, jittiksoer, botersûr, isovalerijnsoer, valerijnsoer, caproïnesoer en isobutyrzuur. Der wiene wichtige ferskillen yn 'e nivo's fan fekale propionzuur, jittiksoer, botersûr, isovalerijnsoer en isobutyrzuur tusken de trije groepen. ET essensjele tremor, sykte fan Parkinson, sûne HC-kontrôle, SCFA. Signifikante ferskillen wurde oanjûn troch *P < 0.05 en **P < 0.01.
Mei it each op it ferskil yn sykteferrin tusken de ET-groep en de PD-groep, hawwe wy 33 pasjinten mei iere PD en 16 pasjinten mei ET (sykteferrin <3 jier) bestudearre foar fierdere fergeliking (Oanfoljende Tabel 2). De resultaten lieten sjen dat it propionzuurgehalte fan ET yn 'e feces signifikant leger wie as dat fan HA (P = 0.015). It ferskil tusken ET en HC foar botersoer en isobutyrzuur wie net signifikant, mar der waard noch altyd in trend waarnommen (P = 0.082). Isobutyraatnivo's yn 'e feces wiene signifikant leger by pasjinten mei ET yn ferliking mei pasjinten mei PD (P = 0.030). It ferskil tusken ET en PD fan isovalerinezuur wie net signifikant, mar der wie noch altyd in trend (P = 0.084). Propionzuur (P = 0.023), azijnsoer (P = 0.020) en botersoer (P = 0.044) wiene signifikant leger by PD-pasjinten as by HC-pasjinten. Dizze resultaten (Oanfoljende Figuer 1) binne oer it algemien yn oerienstimming mei de wichtichste resultaten. It ferskil yn resultaten tusken de totale stekproef en de iere pasjintsubgroep kin te tankjen wêze oan de lytsere stekproefgrutte yn 'e subgroep, wat resulteart yn in legere statistyske krêft fan 'e gegevens.
Wy hawwe dêrnei ûndersocht oft fekale SCFA-nivo's pasjinten mei ET ûnderskiede koenen fan pasjinten mei CU of PD. Neffens ROC-analyze wie it ferskil yn AUC fan propionaatnivo's 0.668 (95% CI: 0.538-0.797), wat it mooglik makke om pasjinten mei ET te ûnderskieden fan HC. Pasjinten mei ET en GC koenen ûnderskieden wurde troch butyraatnivo's mei in AUC fan 0.685 (95% CI: 0.556–0.814). Ferskillen yn isobutyrezuurnivo's kinne pasjinten mei ET ûnderskiede fan HC mei in AUC fan 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). By it kombinearjen fan propionaat-, butyraat- en isobutyraatnivo's waard in hegere AUC fan 0.751 (95% CI: 0.634–0.867) krigen mei in gefoelichheid fan 74.3% en in spesifisiteit fan 72.9% (Fig. 2a). Om ûnderskied te meitsjen tusken ET- en PD-pasjinten wie de AUC foar isovalerinezuurnivo's 0.700 (95% CI: 0.579–0.822) en foar isobutyrinezuurnivo's 0.718 (95% CI: 0.599–0.836). De kombinaasje fan isovalerinezuur- en isobutyrinezuurnivo's hie in hegere AUC fan 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), in gefoelichheid fan 74.3% en in spesifisiteit fan 62.9% (Fig. 2b). Derneist hawwe wy ûndersocht oft SCFA-nivo's yn 'e feces fan pasjinten mei de sykte fan Parkinson ferskilden fan kontrôles. Neffens ROC-analyze wie de AUC foar it identifisearjen fan pasjinten mei PD basearre op ferskillen yn propionzuurnivo's 0.687 (95% CI: 0.559-0.814), mei in gefoelichheid fan 68.6% en spesifisiteit fan 68.7%. Ferskillen yn asetaatnivo's kinne PD-pasjinten ûnderskiede fan HC's mei in AUC fan 0.674 (95% CI: 0.542–0.805). Pasjinten mei PD kinne allinich ûnderskieden wurde fan CU troch butyraatnivo's mei in AUC fan 0.651 (95% CI: 0.515–0.787). By it kombinearjen fan propionaat-, asetaat- en butyraatnivo's waard in AUC fan 0.682 (95% CI: 0.553–0.811) krigen (Fig. 2c).
diskriminaasje troch de Russysk-Otterdokse Tsjerke tsjin ET en HC; b ROC-diskriminaasje tsjin ET en PD; c ROC-diskriminaasje tsjin PD en HC; ET essensjele tremor, sykte fan Parkinson, sûne HC-kontrôle, SCFA.
By pasjinten mei ET wie it fekale isobutyrezuurnivo negatyf korrelearre mei de FTM-skoare (r = -0.349, P = 0.034), en it fekale isovalerinezuurnivo wie negatyf korrelearre mei de FTM-skoare (r = -0.421, P = 0.001) en de TETRAS-skoare. (r = -0.382, P = 0.020). By pasjinten mei ET en PD wiene de fekale propionaatnivo's negatyf korrelearre mei SCOPA-AUT-skoares (r = −0.236, P = 0.043) (Fig. 3 en Oanfoljende Tabel 3). Der wie gjin wichtige korrelaasje tusken it sykteferrin en SCFA yn sawol de ET-groep (P ≥ 0.161) as de PD-groep (P ≥ 0.246) (Oanfoljende Tabel 4). By pasjinten mei PD wiene de nivo's fan kapronsoer yn 'e feces posityf korrelearre mei MDS-UPDRS-skoares (r = 0,335, P = 0,042). Oer alle dielnimmers wiene de nivo's fan propionaat yn 'e feces (r = −0,230, P = 0,016) en asetaat (r = −0,210, P = 0,029) negatyf korrelearre mei de Wexner-skoares (Fig. 3 en Oanfoljende Tabel 3).
Isobutyrezuurnivo's yn 'e feces wiene negatyf korrelearre mei FTM-skoares, isovalerinezuur wie negatyf korrelearre mei FTM- en TETRAS-skoares, propionzuur wie negatyf korrelearre mei SCOPA-AUT-skoares, caproïnezuur wie posityf korrelearre mei MDS-UPDRS-skoares, en propionzuur wie negatyf korrelearre mei FTM- en TETRAS-skoares. TETRAS en azijnzuur wiene negatyf korrelearre mei de Wexner-skoare. Troch de MDS-UPDRS Association sponsore ferzje fan 'e Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Mini-Mental State Examination MMSE, Hamilton Depression Rating Scale HAMD-17, 17 items, Hamilton Anxiety Rating Scale HAMA, HY Hoehn en Yahr-stadia, SCFA, SCOPA - AUT Parkinson's Disease Autonomic Symptom Outcome Scale, FTM Fana-Tolosa-Marin Clinical Tremor Rating Scale, TETRAS Research Group (TRG) Essential Tremor Rating Scale. Signifikante ferskillen wurde oanjûn troch *P < 0.05 en **P < 0.01.
Wy hawwe fierder de diskriminearjende aard fan 'e darmflora ûndersocht mei LEfSE-analyze en it relative oerfloedsgegevensnivo fan it geslacht selektearre foar fierdere analyze. Ferlikings waarden makke tusken ET en HC en tusken ET en PD. Spearman-korrelaasjeanalyze waard doe útfierd op 'e relative oerfloed fan darmflora en fekale SCFA-nivo's yn 'e twa ferlikingsgroepen.
Faecalibacterium (korrelearre mei botersûr, r = 0.408, P < 0.001), Lactobacillus (korrelearre mei botersûr, r = 0.283, P = 0.016), Streptobacterium (korrelearre mei propionsoer, r = 0.327) wiene oanwêzich yn 'e analyze fan ET en CA. , P = 0.005; korrelearre mei botersûr, r = 0.374, P = 0.001; korrelearret mei isobutyrezuur, r = 0.329, P = 0.005), Howardella (korrelearret mei propionzuur, r = 0.242, P = 0.041), Raoultella (korrelearret mei propionaat, r = 0.249, P = 0.035), en Candidatus Arthromitus (korrelearret mei isobutyrezuur, r = 0.302, P = 0.010) nimt ôf yn ET en is posityf korrelearre mei fekale SCFA-nivo's. De oerfloed fan Stenotropomonas naam lykwols ta yn ET en wie negatyf korrelearre mei fekale isobutyraatnivo's (r = -0.250, P = 0.034). Nei FDR-oanpassing bleau allinich de korrelaasje tusken Faecalibacterium, Catenibacter en SCFA signifikant (P ≤ 0.045) (Fig. 4 en Oanfoljende Tabel 5).
Korrelaasje-analyze fan ET en HC. Nei FDR-oanpassing waard fûn dat de oerfloed fan Faecalibacterium (posityf assosjeare mei butyraat) en Streptobacterium (posityf assosjeare mei propionaat, butyraat en isobutyraat) fermindere wie yn ET en posityf assosjeare mei fekale SCFA-nivo's. b Korrelaasje-analyze fan ET en PD. Nei FDR-oanpassing waarden gjin wichtige assosjaasjes fûn. ET essensjele tremor, sykte fan Parkinson, sûne HC-kontrôle, SCFA. Signifikante ferskillen wurde oanjûn troch *P < 0.05 en **P < 0.01.
By it analysearjen fan ET versus PD, waard fûn dat Clostridium trichophyton ferhege wie yn ET en korrelearre mei fekale isovalerinezuur (r = -0.238, P = 0.041) en isobutyrinezuur (r = -0.257, P = 0.027). Nei FDR-oanpassing bleau beide signifikant (P≥0.295) (Ofbylding 4 en Oanfoljende Tabel 5).
Dizze stúdzje is in wiidweidige stúdzje dy't fekale SCFA-nivo's ûndersiket en se korrelearret mei feroaringen yn darmflora en symptoomearnst by pasjinten mei ET yn ferliking mei pasjinten mei CU en PD. Wy fûnen dat fekale SCFA-nivo's fermindere wiene by pasjinten mei ET en waarden assosjeare mei klinyske earnst en spesifike feroarings yn 'e darmflora. Kumulative fekale nivo's fan koarte-keten fatty soeren (SCFA's) ûnderskiede ET fan GC en PD.
Yn ferliking mei GC-pasjinten hawwe ET-pasjinten legere fekale nivo's fan propionzuur, butyrzuur en isobutyrzuur. De kombinaasje fan propionzuur, butyrzuur en isobutyrzuur ûnderskiede ET en HC mei in AUC fan 0.751 (95% CI: 0.634–0.867), gefoelichheid fan 74.3% en spesifisiteit fan 72.9%, wat oanjout dat se brûkt wurde as diagnostyske biomarkers foar de potinsjele rol fan ET. Fierdere analyze liet sjen dat fekale propionzuurnivo's negatyf korrelearre wiene mei de Wexner-skoare en de SCOPA-AUT-skoare. Fekale isobutyrzuurnivo's wiene omgekeerd korrelearre mei FTM-skoares. Oan 'e oare kant wie in fermindering fan butyraatnivo's yn ET assosjeare mei in fermindering fan 'e oerfloed fan SCFA-produsearjende mikrobiota, Faecalibacterium en Categorybacter. Derneist wiene ferminderingen yn Catenibacter-oerfloed yn ET ek assosjeare mei ferminderingen yn fekale propionzuur- en isobutyrzuurnivo's.
De measte SCFA's dy't yn 'e kolon produsearre wurde, wurde troch kolonocyten primêr opnommen fia H+-ôfhinklike of natrium-ôfhinklike monokarboksylaattransporters. Absorbearre koartekettige fettsoeren wurde brûkt as enerzjyboarne foar kolonocyten, wylst dyjingen dy't net metabolisearre wurde yn kolonocyten, yn 'e portale sirkulaasje ferfierd wurde 18. SCFA's kinne ynfloed hawwe op intestinale motiliteit, de intestinale barriêrefunksje ferbetterje, en ynfloed hawwe op it metabolisme en ymmúnsysteem fan 'e gasthear 19. Earder waard fûn dat fekale konsintraasjes fan butyraat, asetaat en propionaat fermindere wiene by PD-pasjinten yn ferliking mei HC's 17, wat oerienkomt mei ús resultaten. Us stúdzje fûn in ôfname fan SCFA's by pasjinten mei ET, mar der is net folle bekend oer de rol fan SCFA's yn 'e patology fan ET. Butyraat en propionaat kinne bine oan GPCR's en ynfloed hawwe op GPCR-ôfhinklike sinjalearring lykas MAPK- en NF-κB20-sinjalearring. It basiskonsept fan 'e darm-harsens-as is dat SCFA's dy't útskieden wurde troch darmmikroben ynfloed kinne hawwe op gasthearsinjalearring, en dêrmei ynfloed hawwe op 'e darm- en harsensfunksje. Omdat butyraat en propionaat krêftige remmende effekten hawwe op histondeacetylase (HDAC) aktiviteit21 en butyraat ek kin fungearje as in ligand foar transkripsjefaktoaren, hawwe se brede effekten op gasthearmetabolisme, differinsjaasje en proliferaasje, benammen fanwegen har ynfloed op genregeling22. Op basis fan bewiis fan SCFA en neurodegenerative sykten wurdt butyraat beskôge as in terapeutyske kandidaat fanwegen syn fermogen om beheinde HDAC-aktiviteit te korrigearjen, wat dopaminergyske neurondea yn PD23,24,25 kin bemiddelje. Dierstúdzjes hawwe ek it fermogen fan butyrezuur oantoand om dopaminergyske neurondegeneraasje te foarkommen en bewegingssteurnissen yn PD-modellen26,27 te ferbetterjen. Propionzuur is fûn om ûntstekkingsreaksjes te beheinen en de yntegriteit fan 'e BBB te beskermjen28,29. Undersyk hat oantoand dat propionzuur it oerlibjen fan dopaminergyske neuronen befoarderet yn reaksje op rotenon-toksisiteit yn PD-modellen30 en dat orale administraasje fan propionzuur dopaminergysk neuronferlies en motoryske tekoarten by mûzen mei PD31 rêdt. Der is net folle bekend oer de funksje fan isobutyrezuur. In resinte stúdzje fûn lykwols dat kolonisaasje fan mûzen mei B. ovale it SCFA-gehalte yn 'e darm (ynklusyf asetaat, propionaat, isobutyraat en isovaleraat) en de GABA-konsintraasje yn 'e darm ferhege, wat beklammet dat in ferbân fêststeld is tusken darmflora en de konsintraasjes fan neurotransmitters yn 'e darm (SCFA)32. Yn ET omfetsje abnormale patologyske feroarings yn it cerebellum feroarings yn Purkinje-sel-axonen en dendriten, ferpleatsing en ferlies fan Purkinje-sellen, feroarings yn koersel-axonen, abnormaliteiten yn opstiigjende fezelferbiningen mei Purkinje-selferdieling, en feroarings yn GABA-receptors yn 'e kearnen fan it dentate bonke, wat liedt ta in ôfname fan GABAergyske útfier út it cerebellum3,4,33. It bliuwt ûndúdlik oft SCFA's assosjeare binne mei Purkinje-selneurodegeneraasje en fermindere GABA-produksje yn it cerebellum. Us resultaten suggerearje in sterke assosjaasje tusken SCFA en ET, mar it ûntwerp fan 'e cross-sectionele stúdzje lit gjin konklúzjes ta oer de kausale relaasje tusken SCFA en it sykteproses fan ET; Fierdere longitudinale follow-upstúdzjes binne nedich, ynklusyf seriële mjittingen fan fekale SCFA's, lykas bistestúdzjes dy't meganismen ûndersochten.
Der wurdt tocht dat SCFA's de kontraktiliteit fan 'e glêde spieren fan 'e dikke darm stimulearje34. In gebrek oan SCFA sil de symptomen fan constipaasje fergrutsje, en oanfolling mei SCFA kin de symptomen fan constipaasje PD35 ferbetterje. Us resultaten jouwe ek in wichtige assosjaasje oan tusken fermindere SCFA-ynhâld fan 'e feces en ferhege constipaasje en autonome dysfunksje by pasjinten mei ET. Ien gefalrapport fûn dat transplantaasje fan it mikrobiota sawol essensjele tremor as it prikkelbere darmsyndroom ferbettere by pasjint 7, wat fierder suggerearret in nauwe relaasje tusken darm-mikrobiota en ET. Dêrom leauwe wy dat SCFA/mikrobiota de intestinale motiliteit fan 'e gasthear en de funksje fan it autonome senuwstelsel kinne beynfloedzje.
De stúdzje fûn dat fermindere nivo's fan fekale SCFA's yn ET assosjeare wiene mei in fermindere oerfloed fan Faecalibacterium (assosjeare mei butyraat) en Streptobacterium (assosjeare mei propionaat, butyraat en isobutyraat). Nei FDR-korreksje bliuwt dizze relaasje signifikant. Faecalibacterium en Streptobacterium binne SCFA-produsearjende mikro-organismen. Faecalibacterium is bekend as in butyraat-produsearjend mikro-organisme36, wylst de wichtichste produkten fan Catenibacter-fermentaasje asetaat, butyraat en molksoer37 binne. Faecalibacterium waard ûntdutsen yn 100% fan sawol de ET- as HC-groepen; de mediane relative oerfloed fan 'e ET-groep wie 2,06% en dy fan 'e HC-groep wie 3,28% (LDA 3,870). De kategorybaktearje waard ûntdutsen yn 21,6% (8/37) fan 'e HC-groep en allinich yn 1 stekproef fan 'e ET-groep (1/35). De ôfname en net-detektearberens fan streptobaktearjes yn ET kin ek in korrelaasje oanjaan mei de patogeniteit fan 'e sykte. De mediane relative oerfloed fan Catenibacter-soarten yn 'e HC-groep wie 0,07% (LDA 2.129). Derneist wiene molkzuurbaktearjes assosjeare mei feroaringen yn fekale butyraat (P=0,016, P=0,096 nei FDR-oanpassing), en artritiskandidaat wie assosjeare mei feroaringen yn isobutyraat (P=0,016, P=0,072 nei FDR-oanpassing). Nei FDR-korreksje bliuwt allinich de korrelaasjetrend oer, dy't net statistysk signifikant is. Laktobacillen binne ek bekend as SCFA (azijnzuur, propionzuur, isobutyrzuur, boterzuur) produsinten 38 en Candidatus Arthromitus is in spesifike ynducer fan T-helper 17 (Th17) seldifferinsjaasje, mei Th1/2 en Tregs assosjeare mei ymmúnbalâns /Th1739. In resinte stúdzje suggerearret dat ferhege nivo's fan fekale pseudoartritis kinne bydrage oan kolonûntstekking, intestinale barriêredysfunksje en systemyske ûntstekking 40. Clostridium trichoides-nivo's wiene ferhege yn ET yn ferliking mei PD. De oerfloed fan Clostridium trichoides die bliken negatyf te korrelearjen mei isovalerinezuur en isobutyrezuur. Nei FDR-oanpassing bleaune beide signifikant (P≥0.295). Clostridium pilosum is in baktearje dy't bekend is om te assosjearjen mei ûntstekking en kin bydrage oan intestinale barriêredysfunksje 41. Us ​​eardere stúdzje rapportearre feroaringen yn 'e darm-mikrobiota fan pasjinten mei ET8. Hjir rapportearje wy ek feroaringen yn SCFA yn ET en identifisearje in assosjaasje tusken darmdysbiose en feroaringen yn SCFA. Ferlege SCFA-nivo's binne nau ferbûn mei darmdysbiose en tremor-earnst yn ET. Us resultaten suggerearje dat de darm-harsens-as in wichtige rol kin spylje yn 'e patogenese fan ET, mar fierdere stúdzjes yn diermodellen binne nedich.
Yn ferliking mei pasjinten mei PD hawwe pasjinten mei ET legere nivo's fan isovaleriane- en isobutyresoer yn harren feces. De kombinaasje fan isovalerianesoer en isobutyresoer identifisearre ET yn PD mei in AUC fan 0.743 (95% CI: 0.629–0.857), in gefoelichheid fan 74.3% en in spesifisiteit fan 62.9%, wat suggerearret dat se mooglik in rol spylje as biomarkers yn 'e differinsjaaldiagnoaze fan ET. . Fekale isovalerianesoernivo's wiene omgekeerd korrelearre mei FTM- en TETRAS-skoares. Fekale isobutyresoernivo's wiene omgekeerd korrelearre mei FTM-skoares. De ôfname yn isobutyresoernivo's wie assosjeare mei in ôfname yn 'e oerfloed fan katobaktearjes. Der is net folle bekend oer de funksjes fan isovalerianesoer en isobutyresoer. In eardere stúdzje liet sjen dat kolonisaasje fan mûzen mei B. ovale de hoemannichte intestinale SCFA's (ynklusyf asetaat, propionaat, isobutyraat en isovaleraat) en intestinale GABA-konsintraasjes fergrutte, wat de intestinale ferbining tusken mikrobiota en intestinale SCFA/neurotransmitter-konsintraasjes32 markearret. Nijsgjirrich is dat de waarnommen isobutyrezuurnivo's fergelykber wiene tusken de PD- en HC-groepen, mar ferskille tusken de ET- en PD (of HC)-groepen. Isobutyrezuur koe ûnderskied meitsje tusken ET en PD mei in AUC fan 0.718 (95% CI: 0.599–0.836) en ET en NC identifisearje mei in AUC fan 0.655 (95% CI: 0.525–0.786). Derneist korrelearje isobutyrezuurnivo's mei de earnst fan tremor, wat de assosjaasje mei ET fierder fersterket. De fraach oft orale isobutyrezuur de earnst fan tremor by pasjinten mei ET kin ferminderje, fertsjinnet fierder ûndersyk.
Sa is de ynhâld fan SCFA yn 'e feces fermindere by pasjinten mei ET en wurdt assosjeare mei de klinyske earnst fan ET en spesifike feroarings yn 'e intestinale mikrobiota. Fecespropionaat, butyraat en isobutyraat kinne diagnostyske biomarkers wêze foar ET, wylst isobutyraat en isovaleraat differinsjaaldiagnostyske biomarkers foar ET kinne wêze. Feroarings yn isobutyraat yn 'e feces kinne spesifiker wêze foar ET as feroarings yn oare SCFA's.
Us stúdzje hat ferskate beheiningen. Earst kinne dieetpatroanen en itenfoarkarren ynfloed hawwe op 'e ekspresje fan mikrobiota, gruttere stúdzjesamples yn ferskate populaasjes binne nedich, en takomstige stúdzjes moatte wiidweidige en systematyske dieetûndersiken yntrodusearje, lykas fragenlisten oer itenfrekwinsje. Twad, it ûntwerp fan 'e cross-sectionele stúdzje slút alle konklúzjes út oangeande in kausale relaasje tusken SCFA en it sykteproses fan ET. Fierdere lange-termyn follow-upstúdzjes mei seriële mjittingen fan fekale SCFA's binne nedich. Tredde, de diagnostyske en differinsjaaldiagnostyske mooglikheden fan fekale SCFA-nivo's moatte wurde validearre mei ûnôfhinklike samples fan ET, HC en PD. Mear ûnôfhinklike stoelmonsters moatte yn 'e takomst wurde hifke. Uteinlik hienen pasjinten mei PD yn ús kohort in signifikant koartere syktedoer as pasjinten mei ET. Wy hawwe ET, PD en HC benammen oerienkomme litten op leeftyd, geslacht en BMI. Mei it each op it ferskil yn sykteferrin tusken de ET-groep en de PD-groep, hawwe wy ek 33 pasjinten mei iere PD en 16 pasjinten mei ET (syktedoer ≤3 jier) bestudearre foar fierdere fergeliking. Ferskillen tusken groepen yn SCFA wiene oer it algemien yn oerienstimming mei ús primêre gegevens. Derneist fûnen wy gjin korrelaasje tusken syktedoer en feroaringen yn SCFA. Yn 'e takomst soe it lykwols it bêste wêze om pasjinten mei PD en ET yn in ier stadium te rekrutearjen mei in koartere syktedoer om de falidaasje yn in gruttere stekproef te foltôgjen.
It stúdzjeprotokol waard goedkard troch de Etyske Kommisje fan it Ruijin Sikehûs, ferbûn oan de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (RHEC2018-243). Skriftlike ynformearre tastimming waard krigen fan alle dielnimmers.
Tusken jannewaris 2019 en desimber 2022 waarden 109 ûnderwerpen (37 ET, 37 PD, en 35 HC) fan 'e Movement Disorder Center Clinic fan it Ruijin Hospital, ferbûn mei de Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, opnommen yn dizze stúdzje. De kritearia wiene: (1) leeftyd 25-85 jier, (2) pasjinten mei ET waarden diagnostisearre neffens de kritearia fan 'e MDS Working Group 42 en PD waarden diagnostisearre neffens de MDS-kritearia 43, (3) alle pasjinten namen gjin anti-PD-medisinen foar it sammeljen fan 'e monsters yn 'e stoel. (4) De ET-groep naam allinich β-blokkers of gjin relatearre medisinen foar it sammeljen fan stoelmonsters. HC's dy't oerienkomme mei leeftyd, geslacht en lichemsmassa-yndeks (BMI) waarden ek selektearre. Útslútingskritearia wiene: (1) fegetariërs, (2) minne fieding, (3) groanyske sykten fan it gastrointestinale traktaat (ynklusyf inflammatoire darmsykte, maag- of duodenumzweren), (4) slimme groanyske sykten (ynklusyf maligne tumors), hertfalen, nierfalen, hematologyske sykten) (5) Skiednis fan grutte gastrointestinale sjirurgy, (6) Chronike of regelmjittige konsumpsje fan yoghurt, (7) Gebrûk fan probiotika of antibiotika foar 1 moanne, (8) Chronike gebrûk fan kortikosteroïden, protonpompremmers, statinen, metformine, ymmúnsuppressiva of antikankermiddels en (9) slimme kognitive beheining dy't klinyske proeven bemuoit.
Alle ûnderwerpen joegen medyske skiednis, gewicht- en lingteynformaasje om de BMI te berekkenjen, en ûndergien in neurologysk ûndersyk en klinyske beoardieling lykas de Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) 44 eangstskoare, de Hamilton Depression Rating Scale-17 skoare (HAMD-17) 45. depresje, earnst fan constipaasje mei de Wexner Constipation Scale 46 en de Bristol Stool Scale 47 en kognitive prestaasjes mei de Mini-Mental State Examination (MMSE) 48. De Scale for the Assessment of Autonomic Symptoms of Parkinson's Disease (SCOPA-AUT) 49 ûndersocht autonome dysfunksje by pasjinten mei ET en PD. De Fana-Tolos-Marin Clinical Tremor Rating Scale (FTM) en de Essential Tremor Rating Scale (TETRAS) 50. De Tremor Study Group (TRG) 50 waarden ûndersocht by pasjinten mei ET; de Kinson's Disease Rating Scale (MDS-), sponsore troch de United Parkinson's Disease Association; UPDRS ferzje 51 en Hoehn en Yahr (HY) ferzje 52 waarden ûndersocht.
Elke dielnimmer waard frege om moarns in krukmonster te sammeljen mei in krukopfangkontener. Oerdrage de konteners nei iis en bewarje by -80 °C foar ferwurking. SCFA-analyze waard útfierd neffens de routine operaasjes fan Tiangene Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 400 mg farske krukmonsters waarden fan elke persoan sammele en analysearre mei SCFA's nei it slypjen en sonikearjen. Selektearre SCFA's yn 'e kruk waarden analysearre mei gaschromatografy-massaspektrometry (GC-MS) en floeistofchromatografy-tandem MS (LC-MS/MS).
DNA waard ekstrahearre út 200 mg samples mei de QIAamp® Fast DNA Stool Mini Kit (QIAGEN, Hilden, Dútslân) neffens de ynstruksjes fan 'e fabrikant. Mikrobiële gearstalling waard bepaald troch it sekwinsjearjen fan it 16S rRNA-gen op DNA isolearre út feces troch it amplifisearjen fan 'e V3-V4-regio. Test it DNA troch it sample op in 1.2% agarosegel te rinnen. Polymerasekettingreaksje (PCR)-amplifikaasje fan it 16S rRNA-gen waard útfierd mei universele baktearjele primers (357 F en 806 R) en in twa-stap amplikonbibleteek boud op it Novaseq-platfoarm.
Kontinue fariabelen wurde útdrukt as gemiddelde ± standertôfwiking, en kategoryske fariabelen wurde útdrukt as sifers en persintaazjes. Wy brûkten de Levene-test om de homogeniteit fan fariânsjes te testen. Fergelikingen waarden makke mei twasidige t-tests of fariânsjeanalyse (ANOVA) as fariabelen normaal ferdield wiene, en net-parametryske Mann-Whitney U-tests as normaliteits- of homoscedastisiteitsoannames waarden skeind. Wy brûkten it gebiet ûnder de ûntfanger-operaasjekarakteristyk (ROC)-kromme (AUC) om de diagnostyske prestaasjes fan it model te kwantifisearjen en it fermogen fan SCFA te ûndersiikjen om pasjinten mei ET te ûnderskieden fan dyjingen mei HC of PD. Om de relaasje tusken SCFA en klinyske earnst te ûndersiikjen, brûkten wy Spearman-korrelaasje-analyze. Statistyske analyze waard útfierd mei SPSS-software (ferzje 22.0; SPSS Inc., Chicago, IL) mei it signifikânsjenivo (ynklusyf P-wearde en FDR-P) ynsteld op 0,05 (twasidig).
De 16 S-sekwinsjes waarden analysearre mei in kombinaasje fan Trimmomatic (ferzje 0.35), Flash (ferzje 1.2.11), UPARSE (ferzje v8.1.1756), mothur (ferzje 1.33.3) en R (ferzje 3.6.3) software. Rauwe 16S rRNA-gengegevens waarden ferwurke mei UPARSE om operasjonele taksonomyske ienheden (OTU's) te generearjen mei 97% identiteit. Taksonomyen waarden spesifisearre mei Silva 128 as referinsjedatabase. It generike nivo fan relative oerfloedgegevens waard selektearre foar fierdere analyze. Lineêre diskriminantanalyse (LDA) effektgrutte-analyze (LEfSE) waard brûkt foar fergelikingen tusken groepen (ET vs. HC, ET vs. PD) mei in α-drompel fan 0.05 en in effektgrutte-drompel fan 2.0. Diskriminantgeslachten identifisearre troch LEfSE-analyze waarden fierder brûkt foar Spearman-korrelaasje-analyze fan SCFA.
Foar mear ynformaasje oer it ûndersyksûntwerp, sjoch de gearfetting fan it Natural Research Report dy't by dit artikel heart.
Rauwe 16S-sekwinsjegegevens wurde opslein yn 'e BioProject-database fan it National Center for Biotechnology Information (NCBI) (SRP438900: PRJNA974928), URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/Traces/study/?acc=SRP438900&o. =acc_s%3Aa. Oare relevante gegevens binne op ridlik fersyk beskikber foar de oerienkommende auteur, lykas wittenskiplike gearwurkingsferbannen en akademyske útwikselingen mei folsleine ûndersyksprojekten. Oerdracht fan gegevens oan tredden sûnder ús tastimming is net tastien.
Allinnich iepen boarnekoade mei in kombinaasje fan Trimmomatic (ferzje 0.35), Flash (ferzje 1.2.11), UPARSE (ferzje v8.1.1756), mothur (ferzje 1.33.3) en R (ferzje 3.6.3), mei standertynstellingen of seksje "Metoade". Oanfoljende ferdúdlikjende ynformaasje kin op ridlik fersyk oan de oerienkommende auteur jûn wurde.
Pradeep S en Mehanna R. Gastrointestinale steurnissen by hyperkinetyske bewegingssteurnissen en ataksie. Ferbûn mei de sykte fan Parkinson. betizing. 90, 125–133 (2021).
Louis, ED en Faust, PL Patology fan essensjele tremor: neurodegeneraasje en reorganisaasje fan neuronale ferbiningen. Nat. Pastor Nirol. 16, 69–83 (2020).
Gironell, A. Is essensjele tremor in primêre oandwaning fan Gaba-dysfunksje? Ja. internationality. Rev. Neuroscience. 163, 259–284 (2022).
Dogra N., Mani RJ en Katara DP De darm-harsens-as: twa sinjalearringsmodi by de sykte fan Parkinson. Sellulêre molekulen. Neurobiology. 42, 315–332 (2022).
Quigley, EMM. De mikrobiota-harsens-darm-as en neurodegenerative sykten. current. Nellore. Neuroscience. Reports 17, 94 (2017).
Liu, XJ, Wu, LH, Xie, WR en He, XX Transplantaasje fan fekale mikrobiota ferbetteret tagelyk essensjele tremor en irritabele darmsyndroom by pasjinten. Geriatric Psychology 20, 796–798 (2020).
Zhang P. et al. Spesifike feroarings yn 'e intestinale mikrobiota by essensjele tremor en har ûnderskieding fan 'e sykte fan Parkinson. NPJ Parkinson's disease. 8, 98 (2022).
Luo S, Zhu H, Zhang J en Wang D. Krityske rol fan mikrobiota yn 'e regeling fan neuronale-gliale-epiteliale ienheden. Ferset tsjin ynfeksjes. 14, 5613–5628 (2021).
Emin A. et al. Patology fan duodenale alfa-synucleïne en intestinale gliose by progressive sykte fan Parkinson. beweging. betizing. https://doi.org/10.1002/mds.29358 (2023).
Skorvanek M. et al. Antistoffen tsjin alfa-synucleïne 5G4 werkenne dúdlike sykte fan Parkinson en prodromale sykte fan Parkinson yn it dikke darmslijmvlies. bewege. betizing. 33, 1366–1368 (2018).
Algarni M en Fasano A. Tafal fan essensjele tremor en de sykte fan Parkinson. Ferbûn mei de sykte fan Parkinson. betizing. 46, С101–С104 (2018).
Sampson, TR et al. Darmflora modulearret motoryske tekoarten en neuro-ûntstekking yn modellen fan 'e sykte fan Parkinson. Sel 167, 1469–1480.e1412 (2016).
Unger, MM et al. Koartekettige fettsoeren en darmflora ferskille tusken pasjinten mei de sykte fan Parkinson en leeftydsgeskikte kontrôles. Ferbûn mei de sykte fan Parkinson. betizing. 32, 66–72 (2016).
Bleacher E, Levy M, Tatirovsky E en Elinav E. Metaboliten regele troch it mikrobioom by de ymmúnynterface fan 'e gasthear. J. Immunology. 198, 572–580 (2017).